Торжественное открытие Академии наук состоялось в Минске 1 января 1929 г., в десятую годовщину образования Белорусской ССР. Первым президентом Академии наук стал историк профессор В.М. Игнатовский.
На день открытия штат Академии наук составлял только 128 человек, из них 87 научных сотрудников. Однако с самого начала Академия наук стала ведущим научным центром, влияющим на экономическое, технологическое, социальное и культурное развитие Беларуси. К началу 1941 г. в Академии наук работало около 750 человек. В ее структуре было 12 научно-исследовательских учреждений, из них 9 институтов.
В период Великой Отечественной войны (1941-1945 гг.) нормальная деятельность Академии наук была прервана. Часть ученых продолжила свои исследования в институтах России и других регионов бывшего Советского Союза. Многие сотрудники Академии наук приняли участие в военных действиях против немецко-фашистских захватчиков.
За годы войны Академии наук, как и всему народному хозяйству Беларуси, был нанесен огромный ущерб. Научные лаборатории, оборудование, здания, фонды библиотеки были сожжены или разграблены. В 1945 г. общая численность сотрудников Академии наук составляла 360 человек.
После освобождения Минска в июле 1944 г. к началу 1945 г. восемь академических институтов возобновили свою деятельность, а в 1951 г. в Академии наук насчитывалось уже 29 научно-исследовательских учреждений, из них 16 институтов. Общая численность сотрудников достигла 1234 человек, в Академии наук работали 33 академика, 27 членов-корреспондентов, 55 профессоров и докторов наук, 165 кандидатов наук.

Профиль дальнейших научно-исследовательских работ Академии наук складывался под влиянием изменений в структуре народного хозяйства республики, потребностей развития науки, сложившихся традиций и имеющегося научного потенциала. Развитие Академии наук и подготовка специалистов для ее институтов осуществлялись при поддержке правительств Беларуси и СССР, а также ведущих научных центров Москвы, Ленинграда и других городов бывшего Советского Союза.
В 1997 г. в соответствии с Указом Президента Республики Беларусь от 15 мая 1997 г. №281 "О Национальной академии наук Беларуси" Академия наук была преобразована в Национальную академию наук со статусом высшей государственной научной организации Беларуси, ответственной за координацию и проведение фундаментальных научных исследований.

В целях укрепления статуса и повышения ответственности за развитие науки Декретом Президента Республики Беларусь от 5 марта 2002 г. №7 на НАН Беларуси возложены функции республиканского органа государственного управления по некоторым вопросам финансирования научной и инновационной деятельности, развития информатизации и системы научно-технической информации, контроля за эффективным использованием государственных средств, выделяемых на финансирование научных исследований и разработок, а также проведения научно-технической экспертизы. Для эффективного решения стоящих перед НАН Беларуси задач в ее состав были включены Академия аграрных наук Республики Беларусь, Белорусский республиканский фонд фундаментальных исследований, Белорусский государственный научно-производственный концерн межотраслевого машино- и приборостроения, Белорусский государственный научно-производственный концерн порошковой металлургии, созданы другие организационные структуры.