Урачыстае адкрыццё Акадэміі навук адбылося ў Мінску 1 студзеня 1929 г., у дзясятую гадавіну ўтварэння Беларускай ССР. Першым прэзідэнтам Акадэміі навук стаў гісторык прафесар У.М. Ігнатоўскі.
На дзень адкрыцця штат Акадэміі навук складаў толькі 128 чалавек, з іх 87 навуковых супрацоўнікаў. Аднак з самага пачатку Акадэмія навук стала вядучым навуковым цэнтрам, які ўплывае на эканамічнае, тэхналагічнае, сацыяльнае і культурнае развіццё Беларусі. Да пачатку 1941 г. у Акадэміі навук працавала каля 750 чалавек. У яе структуры было 12 навукова-даследчых устаноў, з іх 9 інстытутаў.
У перыяд Вялікай Айчыннай вайны (1941-1945 гг.) нармальная дзейнасць Акадэміі навук была перапынена. Частка навукоўцаў працягвала свае даследаванні ў інстытутах Расіі і іншых рэгіёнаў былога Савецкага Саюза. Многія супрацоўнікі Акадэміі навук прынялі ўдзел у ваенных дзеяннях супраць нямецка-фашысцкіх захопнікаў.
За гады вайны Акадэміі навук, як і ўсёй народнай гаспадарцы Беларусі, быў нанесены велізарны ўрон. Навуковыя лабараторыі, абсталяванне, будынкі, фонды бібліятэкі былі спалены ці разрабаваны. У 1945 г. агульная колькасць супрацоўнікаў Акадэміі навук складала 360 чалавек.
Пасля вызвалення Мінска ў ліпені 1944 г. да пачатку 1945 г. восем акадэмічных інстытутаў аднавілі сваю дзейнасць, а ў 1951 г. у Акадэміі навук налічвалася ўжо 29 навукова-даследчых устаноў, з іх 16 інстытутаў. Агульная колькасць супрацоўнікаў дасягнула 1234 чалавек, у Акадэміі навук працавалі 33 акадэмікі, 27 членаў-карэспандэнтаў, 55 прафесараў і дактароў навук, 165 кандыдатаў навук.

Профіль далейшых навукова-даследчых работ Акадэміі навук складваўся пад уплывам змен у структуры народнай гаспадаркі рэспублікі, патрэбнасцей развіцця навукі, існуючых традыцый і наяўнага навуковага патэнцыялу. Развіццё Акадэміі навук і падрыхтоўка спецыялістаў для яе інстытутаў ажыццяўляліся пры падтрымцы ўрадаў Беларусі і СССР, а таксама вядучых навуковых цэнтраў Масквы, Ленінграда і іншых гарадоў былога Савецкага Саюза.
У 1997 г. у адпаведнасці з Указам Прэзідэнта Рэспублікі Беларусь ад 15 мая 1997 г. №281 "Аб Нацыянальнай акадэміі навук Беларусі" Акадэмія навук была ператворана ў Нацыянальную акадэмію навук Беларусі са статусам вышэйшай дзяржаўнай навуковай арганізацыі Беларусі, адказнай за каардынацыю і правядзенне фундаментальных навуковых даследаванняў.

У мэтах умацавання статусу і павышэння адказнасці за развіццё навукі Дэкрэтам Прэзідэнта Рэспублікі Беларусь ад 5 сакавіка 2002 г. №7 на НАН Беларусі ўскладзены функцыі рэспубліканскага органа дзяржаўнага кіравання па некаторых пытаннях фінансавання навуковай і інавацыйнай дзейнасці, развіцця інфарматызацыі і сістэмы навукова-тэхнічнай інфармацыі, кантролю за эфектыўным выкарыстаннем дзяржаўных сродкаў, што выдзяляюцца на фінансаванне навуковых даследаванняў і распрацовак, а таксама правядзення навукова-тэхнічнай экспертызы. Для эфектыўнага рашэння задач, якія стаяць перад НАН Беларусі, у яе склад былі ўключаны Акадэмія аграрных навук Рэспублікі Беларусь, Беларускі рэспубліканскі фонд фундаментальных даследаванняў, Беларускі дзяржаўны навукова-вытворчы канцэрн міжгаліновага машына- і прыборабудавання, Беларускі дзяржаўны навукова-вытворчы канцэрн парашковай металургіі, створаны іншыя арганізацыйныя структуры.